睡到自然醒blog

写在前面的话：这篇文章写得确实不错，深入浅出，果蝇作为遗传学材料缘由及历史，从孟德尔的分离定律和自由组合定律，到染色体假说，到果蝇性连锁，到果蝇行为学研究，最后到P转座子的致突变作用，娓娓道来。不过貌似未来展望的很少，毕竟，未来还有很多的未知等待去探索和挖掘。不管怎样，作为科普性质的文章，值得推荐。

深入生命科学──从果蝇的研究历史及未来展望谈起
作者： 丁照棣（演讲人） 清华大学生命科学系  
张志玲（文字整理） 《科学发展》特约文字编辑

二十一世纪的人类，相当热衷于生命科学研究。提到生命科学，又让人想起果蝇，别瞧它个头小，生命短暂，却是非常受欢迎的实验材料。有时候，研究人员把它变得奇形怪状的，然后惊喜地向世人宣布最新的研究成果，这时，刚完成使命的小果蝇已走向生命终点，所以果蝇在科学家心中是美丽的、可爱的，是会发光发亮的。

全素食昆虫

果蝇又称小果蝇（Drosophilidae 科，Drosophila 属），英文全名 fruit fly。它和危害农作物的果实蝇（Trypetidae 科，Bactocera 属）不同，果实蝇危害瓜果类果实非常严重，是农业技术上的一大隐忧。有时候人们只用一个英文单字fly称呼果蝇，因为苍蝇的英文字也是fly，所以很多书上把果蝇翻译成苍蝇（Muscidae 科，常见的是 Musca domestica），这种张冠李戴的错误，常让喜欢果蝇的科学家觉得浑身不舒服。

幸好果蝇的属名 Drosophila 就清楚多了。希腊文中 droso 是露水的意思，phila是喜欢的意思，人们一听便知，果蝇是喜欢潮湿环境的。一般到山林里采集果蝇时，可在水边较湿润的地方找到它，而它所吃的食物，也都是些腐败的蔬菜水果，很显然地，它是一种健康的全素食昆虫。

经济实惠的实验材料

在遗传研究中，果蝇与科学实验室结下了深厚缘分。科学家要发表研究成果时，必须提出科学证据或实验报告，但做实验需要庞大经费，到底该去哪儿找钱呢？所以，科学家不只要做研究，还要争取经费，更要寻找经济成本较低的实验材料。正因如此，优点很多，无须和其他实验生物一起集中照顾，饲养起来既经济又方便的果蝇，一百多年来都被科学家养在实验室里，随时听候差遣。

果蝇属双翅目（Diptera）昆虫，居住空间不大，只需要一个小小封闭的瓶子，里面放些水果残渣，它就很高兴地搬进来住，如果雌果蝇来了，就会在里面繁殖下一代。一般研究人员多以实验室里的玉米粉基本培养基喂养它们。果蝇的生活史很短，大概两个礼拜到一个月完成一个世代。一旦成虫交尾产下卵以后，从卵发育到幼虫需要一天时间，这些幼虫会像我们过年时更换新衣一样，在摄氏22 ~ 25 度的温度中，约一个礼拜时间，历经三次不同龄期的蜕皮，然后化成蛹，再约一个礼拜即羽化成虫。

做科学实验，有时候需要很多的观察数据，果蝇除了容易饲养、费用便宜、生活史短、污染很低等好处外，还有一个优点──若有充分营养，一次可产下上百只，甚至上千只后代。这些优点非常适合拿来做遗传上的研究。

孟德尔与豌豆实验

如今果蝇已是生命科学研究的重要实验材料，但它是如何做到的呢？在此之前，必须先从孟德尔（Gregor Johann Mendel, 1822-1884）和他的豌豆实验说起。

后人尊称孟德尔为遗传学之父，主要是因为他的豌豆实验使世人对遗传学有了一些概念，并促成现代遗传学的发展。他是十九世纪的一位神职人员，住在圣僧会修道院内，有名的豌豆实验就在教堂的庭院里进行的。他把豌豆顏色、豆荚形状、植株高矮……等七种不同性状的豌豆种在地下，然后观察这些植物的外形变化。

当高茎豌豆与矮茎豌豆杂交后，第一子代长出来的全是高茎豌豆，矮茎性状完全不见了；之后他又试著让第一子代高茎豌豆交配，结果矮茎豌豆又出现了。经他仔细计算后发现，高茎与矮茎性状在第二子代出现的比例接近3：1。由於第一子代豌豆全是高茎的，他就把高茎性状称为显性，把矮茎性状称为隐性，这是遗传学上称呼显隐性的开始。

只不过，这项实验结果似乎与当时的主流学说不太一样。当时的主流学说仅从生命的外形观察，他们认为，从上一代遗传到下一代的性状是一种混合形式；就好像人们见到刚出生的婴儿，会说他一半像爸爸一半像妈妈一样。但孟德尔所做的一系列一个性状的实验，却都符合同样的特征。于是他在一八六五年奥地利布隆市召开的「自然科学会」中向世人发表豌豆实验论文，之后，更据以提出遗传学的两大定律。

遗传学邂逅生物学

孟德尔遗传学第一定律，亦即生物遗传学的「分离定律」认为：每一个细胞都有控制性状的因子（现在称为基因），这些因子在细胞中是成对的，一旦受精时，精子、卵子各带一个因子，会结合成一对新的因子；这些成对的因子，虽然亦有显隐性之分，但当显隐性因子一起存在时，并不会发生混杂现象，而且能保持各自的独立性。他的遗传学第二定律，亦即生物遗传学上的「自由组合定律」认为：精子、卵子受精时，所有的性状因子都会前来参加，这些因子会自由地组合。

可惜当时的人们对於遗传学无啥了解，且在孟德尔论文中看到的大多是实验数据，较少看到相关的理论，以至於对他的论文并未给予应有的注意，大家反而去研究很多与数量有关的性状，譬如身高、体重……之类的议题。

说到这里，必须将时间回溯至十七世纪的微生物学先驱，荷兰籍科学家列文虎克（Robert Hook,
1635-1703）。那时的人已知道细胞是构成生物体的最小单位，列文虎克则是第一个在显微镜底下观察细胞的人，在他之后，很多研究细胞学或细胞遗传学的人开始积极地在显微镜底下观察细胞。如果刚巧看见细胞正在分裂或增长，就可看到染色体；这些物质在细胞分裂时先从一份复製成两份，再均匀地分配到两个子细胞里，这种分裂模式与孟德尔两大定律的模式类似。

在孟德尔发现遗传定律的同时，与他同一期的细胞生物学者对於细胞分裂情形已观察得很仔细，只可惜他的遗传学说仍旧沉寂了好长一段时间，直到一九○○年春天，荷兰的德弗里斯（Hugo
de Vries, 1848-1935）、德国的柯伦斯（Carl Erich Correns, 1864-1933）、奥地利的丘歇马克（Erich
Tschermak von Seysenegg, 1871-1962）分别重复验证豌豆实验后，大家才知道，原来遗传学定律的模式在很多生物里面都普遍存在。

染色体假说出现

二十世纪初，美国一位年轻科学家萨顿（Walter S. Sutton, 1877-1916）把一些与遗传有关的旧理论拾掇起来。他根据豌豆实验和其他遗传实验，把所有的事情串起来并开始思考：细胞分裂时其型态会改变，但在细胞复制时，却有一些物质能够均匀地分配到子细胞里面，这些物质，是不是和遗传有关系呢？

他又想到，上一代的性状会遗传给下一代，而且，下一代从上一代接收到的特殊物质，也不过是卵子与精子两个细胞而已，这麼说，控制遗传性状的因子应该在生殖细胞里面喽。一九○三年，萨顿郑重地对外宣布他的染色体假说：在细胞分裂中看到的表现物质，是控制性状的遗传因子，应该在染色体上面。

事实上，二十世纪初的科学家已经意识到，染色体在细胞分裂时的行为，应与孟德尔的遗传因子在世代间传递的原则有些相似，他们也感觉到，染色体与遗传之间应该有某种关係。

果蝇雀屏中选

同一时期，仍有很多人以植物为材料，不断地重复孟德尔的研究，但也有人投入动物学的一系列研究。那时候，一位美国科学家摩尔根（Thomas H. Morgan, 1866-1945）想要挑选一种适合的代表性生物做实验，他曾考虑蚯蚓或海洋生物，而且，一开始并未针对孟德尔的遗传学做研究，后来一位朋友向他推荐果蝇，从此，经由摩尔根实验室的研究，果蝇在科学界的知名度愈来愈高。

孟德尔所做的豌豆研究，只进行杂交配种实验，即长出不同外形的豌豆。但从野外採集回来的果蝇却不行，它们的状况就像人类的某些遗传疾病或性状一样，光从外形上根本看不出来，必须带回实验室里饲养后，才能发现在它们身上的某些突变或一些自然存在的变异。后来，科学家果真在果蝇实验中发现了遗传上的变异。

染色体假说变学说

有些昆虫要辨别性别相当不容易，果蝇的性别却很容易辨认。以最常见的黄果蝇为例，雄性果蝇个头稍小，尾部末端较黑；雌性果蝇个头较大，尾部呈条纹状，所以从腹部斑纹或外部生殖器即可确认性别。若发现果蝇有遗传上的变异或型态上的差异时，就可用它做遗传上的研究；倘若能够分辨果蝇的品系，也可用来做遗传上的实验。

有一天，摩尔根发现瓶子里有一隻白眼果蝇（正常果蝇是红眼），他很兴奋，将它分离出来，让它和一隻正常的雌果蝇交配，结果交配后产下的第一子代全都是红眼的；这与孟德尔的豌豆实验，第一子代全都是高茎豌豆一样。之后，再让第一子代交配，果然，第二子代有红眼的也有白眼的，而且，红白比例正如孟德尔定律所言，接近3：1。这件事重复验证了孟德尔的豌豆实验。

之后，摩尔根又另外做了一个新实验，他让白眼果蝇与红眼纯果蝇交配。在豌豆实验中，雌雄问题并未被注意到，孟德尔只做交配实验而已，而新实验所產生出来的第一子代，竟然有红眼的也有白眼的，这是怎麼回事呢？摩尔根仔细地思考，难道与性别有关係吗？於是，他将性别放进去考虑，竟然发现，白眼果蝇大部分发生在雄性身上。

从染色体的角度看，雌果蝇有两个Ｘ染色体，雄果蝇有一个Ｘ染色体和一个Ｙ染色体。当时已经知道，细胞里面有一对染色体的行为是和性别有关的，摩尔根想到萨顿的染色体假说：控制性状的遗传因子应该在染色体上面。而他自己的实验也清楚地证明，有一个性状与性别有关。那麼，染色体上跟性别有关係的，不就是这一对不一样的染色体吗？摩尔根实验证实了萨顿的染色体假说，后来也因为「遗传染色体学说」而获得一九三三年诺贝尔生理／医学奖。从此他不断地以果蝇做遗传研究，直到寿命终止。

摩尔根有三位优秀的学生，布里吉斯（Calvin B. Bridges, 1889-1938）、史德特文（Alfred H. Sturtevant,
1891-1970）与模勒（Hermann J. Muller, 1890-1967）。我们现在使用的染色体图谱就是布里吉斯决定下来的，而他也是把基因与染色体之间的关係连接起来的人；史德特文和实验室里的人一起辨认基因在染色体中的关係，而且知道，基因在染色体中是呈线性排列的；模勒是三位学生中最出名的一位，除跟随摩尔根外，之后他也建立了一个实验室，又因为发现Ｘ射线可以引起生物变异的学说，获得一九四六年诺贝尔生理／医学奖。

以果蝇做行为研究

二十世纪七○年代，大家都忙著拿果蝇做遗传研究，突然有一位叫班赛（Seymour Benzer,1921-）的科学家提出一个怪想法，他想拿果蝇做行为研究。多夸张啊，行为又不是百分之百由遗传性状控制，小小的果蝇，除了会飞、会吃、会生蛋外，还会什麼呀？那次的宣布在生物界引起很大震撼，大家抱著看笑话的心态，认为他一定不会成功。有一本获得普利斯文学奖的书，书名是《时间、爱情与记忆》（Time, Love and Memory, 1999），主要就在描写班赛做行为实验的心路历程和他的后续研究。

在科学研究上，如果你有一个很好的议题，接下来，如何设定、如何做研究也很重要。而班赛设计的实验计画就非常聪明，他从研究果蝇的白天和晚上活动开始，因为除了夜行性动物外，大部分生物是白天活动、晚上睡觉的，而且都有一个固定的活动与休息周期，果蝇是不是也一样呢？为此，他设计了一个观察与记录果蝇活动的机制，也为了看更多的变异情形，他还用化学药剂或Ｘ光去照射果蝇，结果真的照出一些状况来。

凡是正常的生物都有一个生物时钟──即使没有光线，也有一个活动与休息的正常周期，班赛的实验证明，这个周期是由基因所控制的。其实，人类也一样，我们的生物时鐘有很大部分由是基因控制，这个时鐘可透过光线照射的方式调整，例如从亚洲到欧洲旅行时会出现时差问题，但是只要到室外晒晒太阳，接受一下光线刺激，即可依个人体质，慢慢地把身体里的生物时鐘调整到和当地的昼夜周期一致。

发现限制酶与跳跃基因

二十世纪三○年代，专门做玉米研究的女科学家麦克林陶克（Barbara McClintock, 1902-1992；一九八三年诺贝尔生理／医学奖得主）发现了跳跃基因。她以玉米为材料，进行著和孟德尔、摩尔根一样的遗传实验，但却发现一个令人无法了解的问题：「好像有一个基因在染色体上面跳来跳去，没有固定的位置。」那时的科学界好不容易才对遗传学有些了解，怎麼又突然多出个跳跃基因呢？这个发现和孟德尔的论文一样，长期得不到人们的重视。

紧接著在一九五三年，华生（James D. Watson）和克立克（Francis H.C. Crick）发现 DNA双股螺旋结构模型，科学界开始热衷於分子生物学的研究。一九七○年，大家又发现一个重要酵素──限制酶（restriction enzymes，另称分子剪刀），这种酵素能把 DNA 裁剪开来，可用在基因重组技术上。所谓基因重组，就是把两个不相干的DNA分子放在一起，重新组成一个新的DNA。由於各个实验室对基因研究的热衷，人们在不同的动物实验中发现，确实有一类基因带有跳跃性质。一九八三年，麦克林陶克因为发现跳跃基因而获得诺贝尔奖。

跳跃基因与基因转殖

传统上，研究人员用果蝇做实验时，会拿两个不同的体系，如红眼与白眼果蝇，进行交配、產子，只是如此產下的后代往往有些问题，当中常有些果蝇会发生突变。后来大家才知道，以两个不同品系交配时就会產生这种现象，主因在果蝇的一条染色体上，有一段称为跳跃子（transposable P element）的基因序列，此序列两端又各有一小段特定序列，这些特定序列在跳跃子 DNA 插入染色体时会產生一些影响，而且，这些跳跃子 DNA 还会製造蛋白质（限致酶）帮助它的跳跃动作。

当跳跃子跳到其他位置时，会在可能发生的状况中挑选一种方式表现。例如，它可能先把自己复製一部分，再跳出去，因为复製程度的不同，所留下的物质亦不同；因为留下的物质不同，染色体可能出现的情况就不同。而且，在插入染色体的时候，没有固定落点，只是锁定一个范围，咚，直接跳进去！如此一来，有可能在插入染色体时促成了基因的变化，致使生物体发生突变，如此好玩有趣的现象，激起了生物学家的高昂兴致，他们兴奋地计划著，若能把跳跃子应用在基因转殖研究上，岂不妙哉！

所谓基因转殖，简单说，就是把我们想要的基因，在适当时间内，放进预先设定好的染色体位置，并希望出现的结果是我们所期待的突变现象。由於在传统遗传实验中已证实，果蝇身上带有跳跃子，於是，生物学家开始拿果蝇做基因转殖的各种研究。他们的想法是，透过对基因转殖果蝇的研究，或许能了解一些与人类的遗传疾病或与癌症发生有关的问题，他们甚至想到，若把人类的基因送到果蝇里面去，或许可了解更多与人类有关的问题。

果蝇忙不完了

除了基因转殖实验这类伟大复杂的研究工作外，实验室里以果蝇做研究的项目也愈来愈多。例如筛选药物的工作，虽然目前在科学界尚未出现与这类工作有关的重大议题，但它的确是一项重要工作。如果能请果蝇帮忙做药物筛选的工作，或是疾病方面的研究，都是果蝇可以在科学上被用来做实验材料的发展方向。     资料来源：《科学发展》2004年4月