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模式生物-果蝇传奇-生命世界(上)

果蝇传奇(下)

在公众为孟德尔遗传定律的再发现而盲目热情的时候,摩尔根,这位严谨的胚胎生物学家坐不住了,他决定,用自己的实验来检验这个理论的可靠性。他选择了果蝇——因为这种小东西传代很快——试图通过某种人工方法诱使其突变。他用射线照射它,不让它睡觉整日整夜的摇动它,给它喝糖水、咸水、酸水或碱水,改变光照强度时间等等,一切能想到能做到的“蠢事”似乎都做了,然而果蝇不为所动,伤透了摩尔根的心……

果蝇的传奇白眼

就在摩尔根快绝望的时候,1910年5月,一只白眼果蝇出现在了摩尔根实验室的培养瓶中。而且摩尔根慧眼识英才,先后将两名本科生——斯图蒂文特和布里奇斯——招入他的实验室,以及威尔逊的一位研究生缪勒,他们四人默契的组合,成为科学史上的佳话。有了得力助手,以及奠定经典遗传学的宏伟大厦基石的白眼果蝇,摩尔根至此已经注定要以遗传学家的身份名留后世,他坚持未放弃的胚胎学研究除了科学史上会有所介绍外,将再无人关注。
 
但是,这只白眼果蝇的来源却颇为含糊。卢茨说,白眼果蝇最先出现在他的实验室,他把这个虚弱的突变体的后代送给了摩尔根,而摩尔根通过杂交实验,再次使这个性状出现,但摩尔根对此表示否认。他说虽然他在卢茨的实验室看到过几只白眼果蝇,但它们都已经死亡。他宁可认为这只白眼果蝇是天赐之物,它的祖宗更可能是从窗外飞进来的,而不是来自卢茨所赠送的果蝇。不过,纠缠在这种事情上没有实际意义。卢茨自己也说,当初他根本没有认识到白眼果蝇的重大价值,不然他也不会将它的后代慷慨相送。

然而这只即将名垂青史的白眼果蝇身体却万般虚弱,或许摩尔根对此已经从卢茨的实验中有所了解。他将这只“白眼儿”单独放在一只培养瓶中随身携带,晚上睡觉前置于床头。当时正是摩尔根的第三个孩子问世之时,当他前往医院看望妻子时,摩尔根夫人的第一句话就是“白眼儿还好吗?”。十天以后,这只白眼果蝇在和一只正常的红眼雌蝇交配后死去,传下了1240个后代。这些后代,后来繁衍成一个大的家系,正是它们建立起了经典遗传学的宏伟大厦,将染色体、基因及生物基本遗传模式的混乱认识清扫一空。

对子一代和子二代中的白眼性状进行统计分析,摩尔根发现,白眼性状的遗传方式基本符合孟德尔遗传学说中的分离定律,未见融合遗传现象,即要么是白眼要么是红眼,没有见到半白半红或粉色眼之类。事实上子一代几乎都是红眼(但有三只白眼果蝇出现,这件事至今是个谜),子二代中约1/4的后代是白眼果蝇。这个实验事实,使得摩尔根重新回到了孟德尔遗传学说的框架中,至少在果蝇身上如此。不过白眼性状更独特的是,所有白眼果蝇都是雄性。为了解释这种奇怪的现象,摩尔根将果蝇进行杂交实验,发现白眼雄性果蝇和正常雌性果蝇交配的后代全都是红眼,但红眼雌性果蝇和正常雄性果蝇交配其后代的约一半都是白眼而且全都是雌性。事情变得明显,白眼性状和决定性别的因子(很快被改名为基因)是关联在一起遗传的,这两种性状在遗传时不符合孟德尔的自由组合定律。很快,这个实验结果使得摩尔根和威尔逊认识到人类的色盲和血友病的遗传模式,和果蝇是一样的。这或许极大的鼓舞了摩尔根,因为这意味着人类的遗传模式很可能和果蝇有相似之处,甚至在大原则上是完全一样的也未为可知。

尽管摩尔根已经知道,雌性果蝇拥有两条X染色体,雄性果蝇只有一条。但他还拿不定主意,将基因放在染色体上。他觉得将一种假说存在的基础置于另一个尚未得到肯定的假说之上是十分冒险的,而且作为一个博物学家,他清楚的知道某些鸟和飞蛾的遗传性状更常出现在雌性上,这似乎说明X染色体与性别决定之间的关系颇有神秘之处。这一点从其1910年5月投往《美国博物学家》的论文中也可看出,“既然染色体的数目比较少,性状的数目却很多,那么,根据这个理论,许多性状就必然包含在同一染色体内,于是,很多性状应该组合在一起而表现为孟德尔式的遗传。事实与染色体假说的这一前提是符合的么?我认为不符合。”于是,摩尔根宁可设想一种非常复杂的解释,也没有采纳染色体来简单的解释这种伴性遗传的机制,虽然解释的细节在今日看来,不,就在摩尔根几年后看来就是完全错误的,但在实验时大胆,解释实验现象提出假说时慎重,一直是摩尔根的秉性。要把染色体和基因关联在一起,还需要更多的突变更多的实验。

突变更多的突变

如果说这世上真有吉星高照这回事,那么在随后的几个月里,摩尔根所在的实验室就是好运发生器,原本罕见的突变现象开始频频发生,几乎每月都能发现一个新的突变,以至于后来同时代的遗传学家们感叹果蝇是属于摩尔根。遗憾的是,由于他当时并未仔细统计突变的频率,今日我们只能猜测或许是最初摩尔根对果蝇百般折磨——尤其是放射线照射——自己付出千般辛苦后,回报终于到来。

随白眼突变后,摩尔根的实验室又得到了粉红眼色和朱砂眼色突变,其中硃砂眼色突变和白眼突变一样是限性遗传,而粉红眼色和白眼这对性状则完全符合孟德尔自由分离定律。摩尔根开始相信染色体学说很可能是正确的,基因位于染色体上,至于孟德尔遗传学说摩尔根则已无怀疑。下一步就是证明,性状的遗传是分组进行的,同组的也即位于同一条染色体上是连锁遗传,而不同组的性状之间则遵从自由组合定律。

不过在提出这个关键假说的时候,摩尔根正面对一个难题,小翅突变。这也是一种伴性遗传突变,按连锁假说,小翅应该和白眼同属一组。也就是说,那些同时携带白眼和小翅的杂合体雌性果蝇的子代,应该同时出现或者不出现这两种突变性状,但是有很少的一些后代是白眼正常翅或者正常眼小翅。看起来发生了一定程度的自由组合,但和正常的自由组合相比,比例明显不对。1911年下半年,摩尔根受到1909年詹森提出的同源染色体的某些对应片断可能发生了交换的启发,提出了同在一条染色体上的基因,可以发生互换,并且他还认为基因是线性的排列在染色体上的,相距越远发生互换的可能性越高。这个假说发表在《科学》杂志上,接下来的任务就是验证它或者推翻它。而斯图蒂文特率先想到,可以利用交换发生的频率作染色体上的基因图谱,也即基因之间的相对位置关系,他利用已知的几个突变基因画了第一张果蝇的染色体基因连锁图谱。

到1912年底,摩尔根和他的助手们,一共发现了40种果蝇突变。为了快速鉴定每种突变究竟属于哪一组,摩尔根将已研究清楚的白眼突变定为第一组,斑点突变为第二组,橄榄体色突变为第三组,因为这三个突变彼此之间是标准的自由组合关系。在实验室传代这三种突变果蝇,将新突变分别与它们杂交,所得子一代进行姊妹交、回交等育种手段,然后仔细统计分析后代的性状,就可将其归组。当然,这件事从理论上说起来简单,做起来就需要培养万计的果蝇,难怪摩尔根能发现商店里比香蕉更廉价的香蕉汁已经可以满足果蝇的需要了。很多哥伦比亚大学的学生都参与进来,将果蝇带回家数,以至于某个学生的孩子,自豪的跟别人说,‘我爹的工作是给哥伦比亚大学数苍蝇’。

到1914年的时候,他们将所有发现的突变都成功的归到了三组中,也即三个连锁遗传群,并且做了详细的连锁图,但麻烦的是果蝇有四对染色体。不过,摩尔根已经非常自信,他预言一定有第四个连锁群。果然,缪勒很快就发现了一种新的突变弯翅,并证实它和三个基本突变间彼此自由组合,到此四个连锁群都已找到。并且,连锁群性状的多少与染色体的大小也有关系,第四连锁群所在的染色体最小,发现的突变也少得多。

1915年,摩尔根和他的三位助手合著了《孟德尔遗传机制》一书。这本专著对果蝇研究作了全面总结,并且这是第一本尝试仅使用染色体,来解释遗传学问题的书。要知道,人们当时对染色体还所知不多。这本专著彻底奠定了摩尔根在遗传学研究上的地位,他也由此被誉为20世纪的孟德尔。其后,布里奇斯又发现了染色体不分离现象,因此子代果蝇中的染色体数将多于或少于普通果蝇,对这些果蝇进行的遗传学分析,进一步体现出染色体遗传学说的威力,这使得少数怀疑染色体遗传学说的学者也开始承认摩尔根是正确的。此后,摩尔根学派在此基础上,为解释各种果蝇中出现的遗传现象,推论出染色体上某些片断会出现缺失、重复和倒位等现象。

1933年,在诺贝尔诞辰一百周年之际,摩尔根获得诺贝尔生理或医学奖。在此之前他已经两次被提名,但该奖项此前一直只发给医生或医学院教授。但是,摩尔根却委婉的拒绝出席诺贝尔诞辰那天在斯德哥尔摩举行的盛大宴会,说愿意在次年夏天去瑞典,理由是工作正忙无法分身,比如筹建生理学研究中心等事宜。不过,另一个理由可能更加真实,1933年初,海茨和鲍尔重新发现了果蝇唾液腺中所存在的巨型染色体。此前,摩尔根学派所做一切有关染色体的推论,现在将面临真正的考验,那些巨型染色体上经染色所呈现的无数条纹,将使得一切都可以通过显微镜直接观察。摩尔根的假说也因此面对严峻的考验,不知是我们的幸运还是摩尔根的幸运,研究最终证明染色体遗传学说是正确的,而连锁图也基本准确。

永恒的果蝇

摩尔根的故事到此已经结束,但果蝇还在飞翔。生物学上最深奥的胚胎发育进程以及神经系统的运作,我们都已从果蝇身上得到诸多启示。

1983年,格林(Gehring)实验室在研究果蝇胚胎发育时,意外发现了控制体节发育的同源异形基因,都拥有一套高度相似的DNA片断,他们将之称为同源盒。随后的研究发现,这个DNA片断,在自然界各种生物——包括人——中广泛存在,序列高度保守,功能相似。这个发现,激起了许多惊奇,我们和果蝇的祖先彼此间在数亿年前就已经分道扬镳,但是在胚胎发育的基础结构上,我们和它们都仍然使用的是共同祖先传承的方案。

2005年7月,《细胞》杂志刊登奥地利研究人员德米尔和迪克森的最新研究,他们通过改造果蝇的特定基因,使得雄性果蝇成了“同志”,而雌性果蝇则向同性施展出雄性果蝇才会的求爱方式。
同年7月,果蝇飞进了我国的实验室,一位年轻的中国科学院博士生在《科学》杂志上发表文章,在果蝇的学习和记忆能力的研究方面,得到重大发现。他发现,在一定的时空条件下,让果蝇同时使用其视觉和嗅觉,则出现学习与记忆的协同双赢和相互传递的现象。2006年2月,我国科学家与国外合作者在《自然》发表论文,首次证明果蝇中心脑内的某扇形体结构,参与了视觉图形识别过程……

永恒飞翔的果蝇,究竟还有多少秘密,在等待着人类进一步的深入探索？(作者:逍遥 来源:《生命世界》2007年第4期)